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Identificação dos subtipos moleculares e construção de modelos de risco em neuroblastoma

Jul 11, 2023Jul 11, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11790 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

A heterogeneidade do neuroblastoma afeta diretamente o prognóstico dos pacientes. A individualização do tratamento do paciente para melhorar o prognóstico é um desafio clínico nesta fase e o objetivo deste estudo é caracterizar diferentes populações de pacientes. Para conseguir isso, genes do ciclo celular relacionados ao sistema imunológico, identificados no conjunto de dados GSE45547 usando WGCNA, foram usados ​​para classificar casos de vários conjuntos de dados (GSE45547, GSE49710, GSE73517, GES120559, E-MTAB-8248 e TARGET) em subgrupos por agrupamento de consenso . ESTIMATIVAS, CIBERSORT e ssGSEA foram utilizados para avaliar o estado imunológico dos pacientes. E um modelo de risco de 7 genes foi construído com base em genes expressos diferencialmente entre subtipos usando randomForestSRC e LASSO. A análise de enriquecimento foi utilizada para demonstrar as características biológicas entre diferentes grupos. Os genes-chave foram selecionados usando randomForest para construir a rede neural e validados. Finalmente, a sensibilidade aos medicamentos foi avaliada nas bases de dados GSCA e CellMiner. Classificamos os 1.811 pacientes em dois subtipos baseados em genes do ciclo celular relacionados ao sistema imunológico. Os dois subtipos (Cluster1 e Cluster2) exibiram características clínicas, níveis imunológicos, instabilidade cromossômica e prognóstico distintos. As mesmas diferenças significativas foram demonstradas entre os grupos de alto risco e de baixo risco. Através da nossa análise, identificamos subtipos de neuroblastoma com características únicas e estabelecemos modelos de risco que irão melhorar a nossa compreensão da heterogeneidade do neuroblastoma.

O neuroblastoma, um tumor de origem simpática, é o tumor sólido extracraniano mais comum na primeira infância. O neuroblastoma é responsável por 7–8% das malignidades infantis com um curso clínico heterogêneo, desde regressão local ou espontânea até doença metastática extensa1. A etiologia da doença é complexa e diversificada, com múltiplas vias de sinalização envolvidas. A via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) promove a sobrevivência e quimiorresistência das células do neuroblastoma2. A via de sinalização WNT, por outro lado, aumenta os níveis de MYC em pacientes sem amplificação de MYCN3. Além disso, a via de sinalização ALK é a principal via alvo do oncogene em casos de neuroblastoma esporádicos e familiares4.

Como todos sabemos, a proliferação irrestrita é uma característica comum dos tumores malignos e está intimamente relacionada com a desregulação do ciclo celular5. O ciclo celular é um processo complexo que contém quatro fases: Gap 1 (G1), síntese de DNA (S), Gap 2 (G2) e mitose (M). As proteínas do ciclo celular e as quinases dependentes de proteínas do ciclo celular (CDK) regulam a progressão das fases do ciclo celular6. Ao mesmo tempo, se cada evento do ciclo celular é concluído, corretamente ou não, está sujeito a um mecanismo de monitoramento de checkpoint celular7. A resposta ao dano ao DNA e o Ponto de Verificação do Fuso Mitótico desempenham um papel fundamental na manutenção da saúde do organismo. Como se sabe, o supressor tumoral p53 está envolvido em múltiplos pontos de verificação do ciclo celular8. E anormalidades no p53 podem levar ao desenvolvimento e progressão do câncer através de múltiplas vias9.

Anormalidades nos mecanismos relacionados ao ciclo celular também desempenham um papel importante no aparecimento e desenvolvimento do neuroblastoma. O aumento do número de cópias de MYCN foi detectado em 25% dos pacientes com neuroblastoma10, o que foi fortemente associado a um prognóstico clínico desfavorável11. Enquanto isso, o MYCN pode acelerar a proliferação celular12, o que pode estar relacionado à quinase 4 dependente da proteína do ciclo celular (CDK4)13. Para pacientes com neuroblastoma sem amplificação de MYCN, é mais provável que exibam alterações cromossômicas e novamente levem a resultados prognósticos ruins14. Isto pode estar relacionado à ausência de uma região comum que codifique uma série de proteínas que desempenham um papel na resposta a danos no DNA (DDR)15. À medida que a pesquisa se aprofunda, a instabilidade cromossômica desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão da doença16. Estudo descobriu que a perda desequilibrada de heterozigosidade (LOH) no cromossomo 11q e LOH no cromossomo 1p36 são fatores de risco independentes para mau prognóstico em pacientes com neuroblastoma17. O ganho de 17q também foi associado a pior sobrevida global (SG)14. A instabilidade cromossômica também foi observada durante o início da embriogênese humana18. No entanto, o mecanismo subjacente garante que o ciclo celular prossiga corretamente. Portanto, compreender os mecanismos envolvidos no ciclo celular é crucial para a nossa compreensão do neuroblastoma.

 0.05). The bar chart showed the three chromosomal abnormalities closely associated with prognosis in the GSE73517 dataset, they were 1p deletion, 11q deletion, and 17q gain (Fig. 2E). As shown inside the statistical Table1, the respective proportion of 1p deletion and 17q gain to the total number of clusters differed in the two clusters (P < 0.05). However, the quantities of 11q deletion did not differ between the two clusters (P > 0.05). Using survival data from E-MTAB-8248 and GDC TARGET-NBL, the differences in prognosis between the two clusters were compared. The results showed that the prognostic status of Cluster 2 was better than that of Cluster 1, which was consistent with the distribution of clinical prognostic indicators between the two groups (Fig. 2F)./p> 0.05 were not shown in the plot). (B) Heatmap of the DEGs derived from the 5 microarray datasets. (C) The Ven diagram showed the number of intersecting genes in the results of the difference analysis. (D) The TOP 30 genes based on the MCC algorithm, with the darker colors, indicating the higher MCC scores. (E,F) Bar graph (E) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (F) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 highly expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. (G,H) Bar graph (G) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (H) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 low expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. In the GO enrichment results (E,G), BP refers to Biological Process, CC denotes Cellular Component, and MF represents Molecular Function./p> 200, while the importance of the variables was judged using Variable Importance (VIMP) algorithm and the longer blue bars indicate the more important variables (Fig. 5B). We selected the TOP 50 most important genes based on the VIMP for inclusion in the LASSO Cox regression model (Supplementary Fig. S5A). With an optimal λ value (Fig. 5C,D), 7 genes (NMU, E2F3, UBE2S, DHFR, MIA, CHD5, and FAXDC2) retained their individual Cox coefficients after LASSO regularization (Supplementary Table 2). Using the established formula, the risk score was calculated for each sample (Fig. 5E). With a best cut-off value (Supplementary Fig. S5B), the dataset was divided into low-risk and high-risk groups (Fig. 5F). Kaplan–Meier analysis demonstrated that patients with higher risk score exhibited worse progression-free survival (PFS) and OS in the E-MTAB-8248 dataset (Fig. 5G,H)./p> 0.05). After that, the relationship between risk grouping and chromosomal instability was further explored. The results of the analysis confirmed that 1p deletion and 17q gain differed in the high- and low-risk subgroups and that the high-risk group was more likely to have these aberrations (P < 0.05). In contrast, 11q deletion was not statistically different between the two groups (P < 0.05) (Fig. 7B)./p>